在歡樂麻將血流成河的游戲規則中，與其他麻將玩法相比，存在兩個主要差異。首先，胡牌時必須有一門缺口，也就是說，在成為胡牌狀態之前，手中的牌必須缺乏某一種花色。其次，在其他玩法中，一般只能連續胡牌一次，而在歡樂麻將血流成河中，一旦有胡的牌出現，玩家可以連續胡牌直到整局游戲結束。

首先，在開始游戲后，玩家需要選擇本局將會缺少的花色（如果沒有選擇，系統將自動選取牌數最少的一門花色）。接下來，在游戲過程中，玩家必須首先打出手中的缺花色牌，一旦摸到該花色的牌，就必須立即打出去（需要注意的是，這是必須的，不論任何情況下都要如此）。

在成牌的方式上，歡樂麻將血流成河的規則與其他玩法并無區別，仍然包括對對胡、清一色等等。

此外，一旦玩家下叫（宣布胡牌狀態），其他玩家打出的牌只要滿足胡牌條件，玩家就可以持續地胡牌，一直到整局游戲結束（需要注意的是，第一次胡牌后，手中的牌不能再進行改變）。